新生儿颅内出血后脑积水的治疗方法评价

随着围产医学的发展，近30年来早产儿存活率明显提高，神经系统后遗症也开始在下降，颅内出血（IVH）和颅内出血后脑积水（posthaemorrhagichydrocephalus，PHH）发生率也在降低，现约15%重度IVH需要永久性分流术。但由于超早早产儿总体存活数量的增加，PHH仍然是早产儿管理中的棘手问题。

目前针对颅内出血及颅内出血后脑积水的治疗方法主要有：反复腰椎穿刺放液、通过脑室储液囊反复放液、脑室-腹腔分流术、引流加灌洗和纤维溶解综合治疗、应用利尿剂减少脑脊液产生、脑室内纤维溶解治疗等。

本文通过复习国内外文献，对脑室内出血后病理生理机制和各种治疗方法的疗效与不良反应进行评价。

1脑室内出血后病理生理机制

脑室内出血后血红蛋白降解，释放游离铁离子，脑脊液中游离铁离子水平大量增加。游离铁离子是一种潜在的自由基，在未发育成熟的脑组织中停留数月，可导致进行性脑白质损伤。炎症反应是早产儿脑白质损伤的另一重要机制，早产儿脑室内出血后，脑积液中IL-1β、IL-18、IL-γ水平均显著高于对照组。

脑室内出血后数周，细胞外基质蛋白在室管膜、第四脑室椎间孔和蛛网膜下腔沉积，导致慢性蛛网膜炎。细胞外基质蛋白主要包括纤维连接蛋白、层黏连蛋白，其性状如水泥或凝胶，可导致不可逆转的脑脊液循环通路堵塞。

有研究表明，转化生长因子（TGF-β）参与此过程，并与发生PHH和需要V-P分流术密切相关。最近从小鼠研究推测，溶血磷脂酸受体的表达、溶血磷脂酸信号通路在胎儿颅内出血后脑积水形成过程中起着重要的作用。

随着脑脊液的不断积聚，使脑脊液压力从正常的不超过6mmHg最终可上升至10～15mmHg，压迫了正在发育的脑组织。因此，脑室内出血后目前的主要治疗方法是通过有效的血性脑脊液引流，最大限度减少自由基损伤、炎症反应和脑脊液循环通路堵塞导致脑室周围的白质损伤和脑组织发育障碍。

2脑室扩大的定义

脑室扩大和干预指征主要参考头围及超声结果。

1）头围增长过快：正常新生儿头围每天增加情况：胎龄26～32周的约1mm，胎龄32～40周的＞0.7mm/d。头围增长过快的诊断标准是每天增加超过2mm，7天内增长14mm的可确定为脑室扩张。

2）头颅超声：大多数医疗中心采用超过脑室指数第97%百分位数4mm以上作为需要采取干预措施的指征（图1），这种方法适用于脑室扩大呈横向扩张者。

图1不同胎龄的新生儿的脑室宽度参考值。实线是第97百分位数，虚线是超过第97百分位数值4mm（摘自Levene,M.I.()."Measurementofthegrowthofthelateralventriclesinpreterminfantswithreal-timeultrasound."ArchDisChild56(12):-.）

脑室指数的测量是从大脑镰部到脑室体部侧壁的距离（图2）。有时脑室不呈横向扩大，而呈球形扩张，Davies提出了前角宽度（对角线测量）和第三脑室的宽度（冠状面测量）和丘脑枕部层面的矢状面测量方法。

脑室参考值为：

前角宽度0～2.9mm

丘脑-枕部距离8.7～24.7mm

第三脑室宽度0～2.6mm

（详见图2，图3）

图2颅脑超声提示该侧脑室轻度扩张。该冠状面上，前角的宽度为“□”标记之间的测量距离，第三脑室宽度为“△”标记之间的测量距离，脑室指数为“×和＋”之间分别的测量距离。（摘自DaviesMW,SwaminathanM,ChuangSL,etal.Referencerangesforthelineardimensionsoftheintracranialventriclesinpretermneonates.ArchDisChildFetalNeonatalEd;82:F–23.）

图3该颅脑超声的矢状位图显示右侧脑室扩张相当明显，“＋”之间的距离为丘脑-枕叶之间的距离。（摘自DaviesMW,SwaminathanM,ChuangSL,etal.Referencerangesforthelineardimensionsoftheintracranialventriclesinpretermneonates.ArchDisChildFetalNeonatalEd;82:F–23.）

基于此，Whitelaw等对脑室扩大提出新的定义，即以下三个测量值中必须有两项符合：

①前角宽度＞4mm（超过胎龄对应的第97%百分位的数值1mm）

②丘脑-枕部层面＞26mm（超过胎龄对应的第97%百分位的数值1mm）

③第三脑室宽度＞3mm（超过胎龄对应的第97%百分位的数值1mm）

3干预指征、疗效及不良反应

3.1反复腰穿或侧脑室放液

3.1.1干预指征：

目前大多采用以上头围增长过快的诊断标准或头颅超声干预措施指征。

3.1.2疗效：

反复腰穿放液可以控制颅内压，阻止脑室扩大，并且可以清除脑脊液中的红细胞和蛋白质。为了达到有效控制脑室扩张，脑脊液引流量最少为10ml/kg。若腰椎穿刺脑脊液放液量足够，仅少部分PHH婴儿存在持续性交通性脑积水，对这些婴儿可考虑脑室脑脊液引流。

荷兰一项回顾性研究发现：较晚接受腰穿放液或侧脑室放液的新生儿PHH组比早期干预组其后期对V-P分流术的依赖性高。但至今缺乏设计合理的前瞻性随机对照研究，无明确证据证明早期放液能减少V-P分流率或致残率，而且反复放液还有7%会发生感染的风险。

最近开展前瞻性多中心随机对照研究，比较早期与晚期腰穿放液，即早期干预组是脑室宽度第97百分位数（即前角宽度达6mm），晚期干预组是脑室宽度在第97百分位数的4mm以上（即前角宽度达10mm），然后随访至2岁时比较两组的死亡率，V-P分流术需求率和致残率，其研究结果尚未报道。

3.1.3不良反应：

与大年龄组儿童和成人相比，新生儿在颅内高压情况下行脑脊液引流极其罕见出现“Coning”（一种类似脑疝现象），这可能与新生儿前囟和颅缝未闭颅内压仅轻度升高有关。但当脑脊液放液量增加至20ml/kg或放液速度过快（＞1ml/(kg?min)，可继发呼吸暂停、心动过速和氧饱和度下降等症状。侧脑室放液手术简单，但容易感染，尤其是需放置时间超过一周者，不主张常规使用。

3.2埋置脑室储液囊反复放液

脑室储液装置常用OmmayaorRickhamreservoir，埋置储液囊后，可以在人体内长期埋植而无并发症，故在神经外科获得较广泛应用，是脑囊性病变如囊性肿瘤化疗、蛛网膜囊肿和脑积水等治疗的重要方法。

Ommaya储液囊作为一种暂时性的处理早产儿PHH方法，自20世纪80年代报道以来，作为脑室外脑脊液引流方法在国内外已被临床医师应用。它通过反复引流脑脊液来控制头围过大或颅内压过高。操作时用注射器缓慢回抽脑脊液，时间在10分钟以上，一次放液总量一般为10ml/kg，同时给予相应的补液量。

3.2.1干预指征同3.1.1

3.2.2疗效

脑室储液囊治疗新生儿PHH的主要优点是引流充分且可控制，可以避免反复穿刺通过囟门和脑实质导致的针道损伤。通过连续放液可以降低颅内压、改善脑血流灌注和氧合。本法既可避免那些出生后4周会静止或好转的脑积水患儿不必要的永久性分流术，又可为真正需要V-P分流术者赢得时间，创造条件。

荷兰的一项前瞻性研究发现，早产儿颅内出血后脑积水的预后较以前报告有所改善，III级颅内出血的脑瘫率为7.4%，IV级颅内出血的脑瘫率达48.7%。这项研究同时对开始脑脊液引流时间进行比较，显示早期引流组患儿随访至2岁时发育商更高，对V-P分流术的依赖有下降趋势。

最近Brouwer等对重度IVH和出血后脑室扩大需要神经外科干预的23例胎龄30周以下的早产儿进行5～8年的随访发现，大部分早产儿（59.4%）没有神经系统损害，III级IVH的没有一例发生脑瘫，IV级IVH的有53%（8/15）发生脑瘫，39%有精细运动异常，平均智商IQ93.4分。

国内报道，15例新生儿PHH用储液囊埋植引流治疗后随访1.5～3年，11例生长发育正常，2例双下肢痉挛性脑瘫，1例有癫痫发作。

另有报道，Ommaya储液囊植入术治疗儿童急性梗阻性脑积水也获得良好的效果。

3.2.3不良反应

大量研究表明感染率与多次的脑室储液囊放液有关，但是随着医学的进步，感染率已有明显下降。

Whitelaw等总结过去10年里共93例患儿接受这项手术情况：术后有1例出现感染，1例脑脊液漏，1例继发脑室内出血，没有出现围手术期死亡病例，认为该措施是目前脑室扩张的标准治疗方法。

但国内有报道18例患儿PHH行Ommaya囊埋植术，出现较高的并发症，包括颅内出血3例，颅内感染3例，Ommaya囊漏液1例，引流管堵塞1例及头皮感染1例。因此，LinJ等认为Ommaya储液囊植入术是治疗PHH良好的方法，虽然手术简便，创伤小，但术后管理很重要，尤其对超低出生体重儿，需要有一个训练有素的管理团队。

3.3药物治疗或减少脑脊液的产生

乙酰唑胺在慢性颅内高压患儿临床应用表明，只要进行电解质和酸碱平衡的监测，其副作用还是可以接受的。但是一项大样本多中心随机对照随访1年的研究结果表明：乙酰唑胺结合利尿剂没有减少分流术，却增加了死亡率及神经系统功能障碍发生率。因此，现已不主张乙酰唑胺用于治疗新生儿脑积水。

3.4脑室内溶纤治疗

Pang’s在狗的PHVD模型中首次应用脑室内注射纤溶剂方法：狗脑室出血后80%发展为脑积水，如果向脑室内注射尿激酶，仅10%发生脑积水。但一些小样本非随机临床研究和两项小样本随机对照研究均表明，脑室内注射链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活物并没有减少需V-P分流术率，而且增加了继发性颅内出血的风险。因此现不主张脑室内溶纤治疗新生儿脑室出血后脑积水。

3.5引流+灌洗+纤溶综合治疗（DRIFT）

引流+灌洗+纤溶治疗是在上述疗效均不如人意的情况下应运而生。目标是降低颅内压，减轻早期对脑组织的压迫，清除脑室内炎症细胞因子和游离铁离子。

DRIFT临床研究中，共入选了77个婴儿，6月和2岁的随访结果提示虽然DRIFT不能显著降低死亡率和分流术的需求，但是2岁时严重认知障碍（MDI＜55）明显下降。这是第一次随机研究表明干预措施能改善PHVD患儿的结局。

然而，DRIFT技术的操作非常困难，整个过程中需要监测颅内压；需要保持无菌状态来避免感染；导管位置摆放错误会损伤脑组织；脑室导管易被冲洗出的物质堵塞。因此，这项技术需要训练有素的神经外科医生、新生儿科医生、新生儿护士共同参与，而且有增加继发性颅内出血的机率，临床很难推广应用，最终DRIFT研究提早结束。

3.6脑室-腹腔分流术

3.6.1干预指征：

PHH出现进行性加重时，常不能立刻首选V-P分流术。有以下几个原因：

（1）脑脊液中大量的血液和蛋白质会导致引流系统堵塞，需早期再次手术；一项前瞻性对照研究发现，开始治疗时即行V-P分流术的PHH患者需要再次分流术是那些起初给予脑室暂时性分流术的2倍；

（2）体重小于g的新生儿皮肤在最初几周非常薄且易继发感染，V-P分流管道途经的表面皮肤易发生溃疡；

（3）V-P分流术本身会出现长期并发症，而且约50%患有PHH的新生儿不需要永久性V-P分流术；

（4）患儿的免疫力、营养状况随着年龄的增长，对手术的耐受性会更好。因此，如果需要持续放液来保持正常脑发育或抑制头围持续性过度增长，V-P分流术时机应选择在近足月时。如果婴儿已经储液囊埋置应同时满足以下条件：脑脊液蛋白低于1.5g/L，无感染征象，体重约2.5kg。

当这些标准均达到后，停止放液，监测头围提示每天增加大于2mm，同时超声检查明确头围增大不是脑组织发育、而是持续性脑脊液增加所致，则有V-P分流术指征。有些婴儿虽然每天头围增长小于2mm，但呈持续性，最终也进展为大头畸形。

3.6.2疗效：

其他方法失败后的最后选择。Srinivasakumar等对例重度IVH早产儿随访18～24个月发现，预后与患者是否发生进行性脑室扩大密切相关，而与脑脊液引流时间迟早无关。目前无明确证据能证明V-P分流术能改善患儿的远期神经系统结局。但从理论上讲，V-P分流术能降低颅内压，避免颅内高压对脑组织的压迫、影响脑组织的进一步发育和使病情进一步恶化，因此，临床上仍作为脑积水的最后的治疗措施。

3.6.3不良反应：

引流系统堵塞、V-P引流管局部的皮肤感染、全身感染、麻醉风险等。

3.7其他

脑室外引流、第三脑室分流术和脉络丛凝固术在PHH的婴儿中有开展，但是缺少多中心随机对照研究。咖啡因、促红细胞生成素、神经干细胞在改善PHH患儿的神经结局方面有一定的研究前景。

4总结与展望

针对PHH的治疗，初步显示脑脊液引流有一定的临床疗效，但尚无明确证据证明能改善患儿的远期神经系统结局或降低永久性引流的依赖性；脑室储液囊引流放液在治疗脑室出血后脑积水中仍处于重要地位，要进一步证实其远期疗效和早期与晚期脑脊液引流放液干预措施的疗效差异仍需前瞻性大样本随机对照研究。咖啡因、促红细胞生成素、神经干细胞在改善PHH患儿的神经结局方面有一定的研究前景。

转自“爱贝儿医”

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