高危神经母细胞瘤的维甲酸治疗



维甲酸是高危神经母细胞瘤维持阶段治疗的重要药物。目前标准的治疗方案通常要求患者在完成放疗和干细胞移植后开始口服维甲酸，并持续六个月（见《高危神经母细胞瘤：儿童肿瘤协作组和斯隆中心的治疗方案》）。

有很多家长给我们留言，询问维甲酸的副作用和注意事项。在临床上使用的维甲酸，有国产的，也有进口或直接从国外购买的，家长们非常关心不同产品的疗效和副作用。为了回答这些问题，我们查阅了资料并询问了有经验的家长。在今天的文章里，我们先对维甲酸治疗作一般的介绍。

什么是维甲酸？

维甲酸（retinoid）通常是指维生素A的一族衍生化合物，可以影响人的视觉、细胞增殖和分化、骨组织生长、免疫和激活肿瘤抑制基因等功能。目前市场上的维甲酸类药物可以根据上市时间分为三代：

第一代包括retinol（视黄醇）、retinal（视黄醛）、tretinoin（全反式维甲酸或视黄酸）、isotretinoin（13-顺式维甲酸或异维甲酸）和alitretinoin（9-顺式维甲酸）。

第二代包括etretinate（阿维A酯）及其代谢产物acitretin（阿维A酸）。

第三代包括adapalene（阿达帕林）、bexarotene（贝沙罗汀）和tazarotene（他扎罗汀）。

不同的维甲酸类药物有不同的用途，比如alitretinoin经常用于卡波西肉瘤的局部皮肤病变，阿维A酯用于治疗银屑病，全反式维甲酸用于治疗青春痘和白血病等。

罗氏制药的Accutane

用于治疗高危神经母细胞瘤的，是上面提到的isotretinoin，即13-顺式维甲酸或异维甲酸。经FDA批准，异维甲酸在年由瑞士的罗氏制药以商品名Accutane推向市场。罗氏制药的专利于年到期，此后其他药厂开始生产异维甲酸，并冠以不同的商品名，如Absorica、Claravis、Amnesteem、Myorisan和Zenatane等。罗氏制药从年起不再使用商品名Accutane，而在美国以外的市场将异维甲酸重新冠名为Roaccutane。但出于习惯，人们还是经常把异维甲酸叫作Accutane。

异维甲酸最主要的用途是治疗严重痤疮，有时也用来治疗皮肤鳞状细胞癌和丑角鱼鳞病（一种染色体遗传病）。过去三十年里，美国有超过万人使用过异维甲酸。

罗氏制药早在年代就合成了异维甲酸，并在年完成了异维甲酸治疗皮肤癌的临床试验。研究者发现，异维甲酸虽然对皮肤癌的疗效并不理想，却对治疗痤疮有很好的效果。研究者还发现，孕妇使用异维甲酸会导致胎儿畸形。经过权衡，罗氏制药放弃了这个项目。年，两位独立的研究者GaryPeck和FrankYoder尝试用异维甲酸治疗囊肿性痤疮和层状鱼鳞病，取得了良好的效果。他们的工作促使罗氏制药重新启动了异维甲酸项目，并在临床试验中仔细筛查，排除掉怀孕的和可能怀孕的参与者。为了详细说明药物的副作用，罗氏制药还在新药申请过程中提供了异维甲酸导致兔子出生缺陷的数据。最终Accutane于年获批上市。

异维甲酸被广泛用于痤疮的治疗，虽然药品说明书会着重写明副作用，每年仍有很多孕妇由于不慎服用而造成胎儿畸形，还有很多孕妇不得不流产。异维甲酸引起的胎儿缺陷包括听力和视觉障碍、耳垂缺失或畸形、面部畸形和脑发育异常等。针对这些副作用，FDA建议严格控制异维甲酸的使用，比如禁止血库接受服药者供血，育龄妇女在服药前须作妊娠检查，单个处方最多开三十天药量等。

高危神经母细胞瘤的维甲酸治疗

即便接受了清髓化疗和自体干细胞移植，仍然有大约一半的高危神经母细胞瘤患者会在几个月到几年后复发。在维持阶段使用维甲酸，主要目的是诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖。维甲酸对产生化疗耐药性的肿瘤细胞也有一定效果。

我们在以前的文章里介绍过维甲酸结合Ch14.18抗体免疫治疗的临床三期试验（见《神经母细胞瘤的抗体Ch14.18》）。根据患者的体表面积，试验采用的维甲酸剂量为mg/m2。相对于单独的维甲酸治疗，维甲酸同免疫治疗结合可以提高患者的无病生存率和整体生存率。Ch14.18和维甲酸的联合治疗方案获得了FDA批准，通常在干细胞移植完成后进行，使用维甲酸可以降低复发的几率。标准方案通常建议患者每天口服维甲酸两次，持续两周后停药两周，28天为一个疗程，进行六个疗程。维甲酸对儿童的副作用通常比较轻微，可能会影响血项、造成眼部不适、皮肤干燥、脱皮和疼痛等。

需要说明的是，维甲酸的作用目前仍有争议。有人认为现有的临床证据还不能充分证明维甲酸能够显著降低神经母细胞瘤的复发几率，提高患者的生存率。我们也没有在文献中找到完全针对维甲酸治疗的随机分组试验结果（上面提到的临床试验主要是为了验证Ch14.18的疗效）。另外有研究认为，只有在血液里达到了一定浓度，维甲酸才能有效地诱导肿瘤细胞分化，所以维甲酸治疗应保证足够剂量，否则长期服药也未必产生明显的效果。

参考文献

AShortHistoryofAccutane.MEDShadow.org




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