ESPU2015诊疗指南儿童神经源性膀

ESPU05诊疗指南-儿童神经源性膀胱的管理

流行病学，病因和病理生理学

神经源性逼尿肌-括约肌功能障碍(NDSD)可为神经系统任何水平病变的结果。这种病变会导致各种形式的下尿路疾病(LUTD)，从而进一步导致失禁、尿路感染膀胱输尿管反流(VUR)和肾瘢痕形成。且可能需要手术获得适当的膀胱引流。如果未得到恰当的治疗，NDSD可能会导致肾衰竭，从而需要透析或肾移植。其治疗的主要目标是防止尿路的病变，且在恰当的年龄实现排尿可控。

在过去几年中，小儿神经源性膀胱括约肌功能障碍的治疗已经发生了重大改变。虽然尿布(纸尿裤)、永久性的导管、外用设备、Crede’s法和各种形式的尿流改道曾经都是可选择的治疗方法，但目前这些方只用于少数治疗效果不佳的患者。清洁间歇导尿的出现(IC)彻底改变了儿童神经源性膀胱的治疗。因其不仅仅在保守治疗中是非常成功的治疗选择，也为之后的手术创造了非常好的基础，不仅可提高生活质量，且可保护肾脏的功能。

脊髓发育不良的小儿伴发神经源性膀胱可表现出各种形式的逼尿肌-括约肌功能障碍(DSD)，且其严重程度不一。大约5％脊髓发育不良的新生儿在出生时并未表现出神经功能的异常。但是，随着时间的推移，出现神经动力学改变的几率很高。即使出生的婴儿有正常的神经尿路功能，在逼尿肌和括约肌成熟的时候，仍然有/的儿童会出现逼尿肌括约肌协同失调或去神经的表现。出生时，多数患儿有正常的上尿路，由于感染、膀胱改变和返流，有近60％的人将出现上尿路损害。

出生时最常见的表现是脊髓发育不良。脊髓发育不良包括一组神经管闭合缺陷导致的发育异常。其病变可包括隐性脊柱裂、脑脊膜膨出、脂肪脊膜膨出或脊髓脊膜膨出。脊髓脊膜膨出是最常见且危害最大的异常。脊髓的创伤和肿瘤病变在儿童并不是特别常见。此外，椎体和脊髓之间增长不同步导致了疾病的动态变化。环绕脑脊膜膨出闭合部位的瘢痕组织在生长的过程中可能会对脊髓起到束缚作用。

对于隐匿性脊髓发育不良，其病变不明显，且往往没有神经系统病变的明显迹象。然而对于近90％的患者，通过对下背部的简单检查即可发现存在于皮下的脊柱下方的异常。

全部或部分骶骨发育不全是一种罕见的先天性异常，其包含了一个骶椎的部分或全部或多个骶椎的缺如。这种异常可能是尾部退化综合征的一部分，对于任何存在肛门直肠畸形(ARM)的儿童都应加以考虑。脑瘫患者也可表现为不同程度的排尿障碍，通常表现为膀胱的不自主性收缩（往往是由于盆底括约肌复合体的痉挛)和湿裤。

膀胱括约肌功能障碍与神经病变的类型和脊髓水平相关性很差。

分类

任何分类的目的都是为了方便对疾病潜在病理变化的理解和管理。目前存在多种神经源性膀胱分类体系。

大多数分类体系的制定主要都是为了描述继发于神经系统疾病或损伤的功能障碍。这些系统都是基于对神经病变的定位及相关的神经尿路检查结果。对于成人这些分类体系具有更高的价值，因为其神经病变通常是由于创伤引起，且更容易识别。

对于儿童，先天性病变的脊髓水平和程度与临床结果的相关性很差。因此尿动力学和功能分类在用于界定小儿病变的程度和制定诊疗计划中更具实用性。

膀胱及括约肌是两个协调工作的单元，二者共同协作构成一个单一的功能单元。最初的检查应该是评估每个单元的状态，从而明确膀胱功能障碍的原因。根据神经功能缺陷的特点，膀胱和括约肌可处于过度活跃或非活动的状态:

膀胱可能表现为过度活动(收缩性增加，膀胱容量和顺应性降低)，或表现为没有有效收缩的非活动状态；

膀胱出口(尿道括约肌)可以单独地过度活动造成功能性梗阻，或因为麻痹而对尿流无抵抗；

上述情况还可以表现出不同的组合；

上述主要是根据尿动力学的研究结果进行分类。因此有必要对疾病的病理生理学进行进一步的了解，从而为每个病人制定一个合理的治疗方案。在脊髓脊膜膨出中，多数患者将表现出逼尿肌反射性增强和括约肌的协同不良，这种危险的组合将使膀胱压力升高，从而使上尿路受到威胁。

诊断评估.尿动力学检查

由于治疗方案主要取决于对LUT存在的潜在问题有较好的了解，因此对每个患神经源性膀胱的患儿进行必须的仔细的尿动力学检查。

由于骨性水平往往不与神经缺损相对应，且不能完全凭借影像学检查或体格检查对膀胱功能的损伤做出评价，所以尿动力学检查获得的信息是非常宝贵的。尿动力学检查也为临床医生提供了膀胱尿道单元对治疗反应的信息，如治疗后病情改善或加重。

重要的是要确定几个尿动力学参数，主要包括:

膀胱容量；

膀胱充盈压；

排尿期的膀胱内压；

是否存在反射性逼尿肌活动；

内外括约肌发挥作用机制的能力；

逼尿肌和括约肌协同作用的程度；

排尿模式；

残余尿；

尿动力学检查的方法

评估儿童神经源性膀胱尿动力学测试的复杂性和侵袭性的对比性数据很少。

..尿流率测定

由于尿流率测定是所有尿流动力学测试中侵入性最低的，因此其可以被作为最初的筛查工具。其为评估排尿效率的一种客观方式，且联合超声检查时可以确定残余尿量。与儿童的非神经源性排尿功能障碍不同，尿流率参数很少被单独用于儿童神经源性膀胱功能障碍，因为它不能提供膀胱储存的信息，但其在随访中是监测排空功能的很实用指标。尿动力学检查的主要限制是需要患儿的年龄足够大，从而能够听从指令并按要求排尿。

在测定尿流率的同时测定盆底或腹部骨骼肌的肌电图可被用于评估逼尿肌和括约肌之间的协调性。由于其作为一种非侵入性的试验，所以将尿流率和EMG结合在评估排尿时括约肌的活动是非常有用的(LE:;GR:C)。

.膀胱测压

虽然膀胱测压具有一定程度的创伤，且需要患儿的合作，但儿童膀胱测压可提供逼尿肌收缩性和顺应性的有价值信息。每个研究获得的信息量与研究者的兴趣和对检查的重视程度有关。

在测定尿流率时膀胱灌注速率改变将会导致膀胱充盈压和排尿压的改变，而意识到这一点是很重要的。ICCS推荐在儿童中采用缓慢灌注进行尿动力测定（灌注率0毫升/分钟)。然而，有人建议膀胱灌注的速度应根据患儿的年龄预测容量，然后除以0或0，从而进行调整。

一些使用传统的人工灌注膀胱测压评估儿童神经源性膀胱的研究报道：传统的膀胱测压可为儿童神经源性膀胱的诊断和随访提供有用的信息。所有的研究均为临床回顾性研究，缺乏与自然充盈的膀胱测压相比，所以其在儿童神经源性膀胱中提供建议的证据等级并不高(LE:)。此外，有证据表明，人工灌注进行膀胱测压时，膀胱本来的行为会发生改变。

婴儿常规膀胱测压对预测疾病的恶化是有用的。尿动力学参数，如低容量和低顺应性及排尿时高压力，均为疾病将来恶化的预后不良因素。对于这类膀胱输尿管返流几乎不可能自发消失(LE:)。虽然只有少数关于儿童神经源性膀胱自然充盈膀胱测压的研究，但是结果表明，自然充盈膀胱测压与传统膀胱测压相比具有新的发现(LE:)。然而，一直没有自然充盈和人工膀胱测压与金标准数据之间的比较，因此很难断定哪种方法能真实反映膀胱的自然行为。在非神经源性膀胱的成年人中，膀胱测压的可靠性可能会受到质疑，因为无症状的健康志愿者可能表现出膀胱活动过于活跃。

自然充盈膀胱测压的主要缺点是需要花费较多的时间和精力。而且，因为研究过程中使用了经尿道的导管，所以可能出现假阳性结果。尤其是在儿童，事件的记录往往很困难，且出现伪影的风险增加，从而使得大量的数据解释变得更加困难。自然充盈膀胱测压仍然是儿科的一项新技术。因此在被广泛接受之前，需要用标准化的方式采集更多的数据。

第一次行尿动力学检查的时间是不明确的。然而，对于对初次治疗无反应的神经源性膀胱的患儿，或计划改变治疗或干预的策略时，需再次行尿动力学检查。

疾病管理

对于患神经源性膀胱的脊髓发育不良的患儿，在接受治疗时要进行连续的随访，并根据治疗中出现的新问题进行调整。在一岁以内时，肾脏极易受到背压的影响和发生感染。在此期间，重点是记录NDSD的模式，并评估功能性梗阻和膀胱输尿管返流的可能性。图中展示了一个对这些患者简单的管理模式(图)。

图:儿童脊髓发育不良伴神经源性膀胱的管理策略

.检查

出生后尽快行腹部超声检查将有利于发现肾积水或其他上尿路和生殖道病变。除了B超，可以行膀胱尿道造影(VCUG)，最好是VUD以对下尿路进行评估。在行超声和膀胱造影时可对残余尿进行测定。这些检查可为上下尿路的表现提供基础值，有利于肾积水或VUR的诊断，且有利于帮助发现有发生上尿路病变和肾功能不全风险的儿童。

出生几周后可行尿动力学检查，且需定期复查，同时需要对上尿路的功能进行评价(LE:;GR:B)。

.早期治疗--间歇性导尿

对于神经源性膀胱的早期治疗，多年来的丰富治疗经验已达成一个共识,即早期采用间歇性导尿(IC)及抗胆碱类药物治疗，患儿通常不会出现上尿路梗阻。IC应在婴儿出生后尽早进行，尤其是在有泌尿道出口梗阻征象的婴儿(LE:;GR:B)。婴儿无任何明确的迹象表明有出口梗阻时，可能推迟行IC，但对婴儿应监测是否存在尿路感染和上尿路的变化情况。

新生儿期早期即开始行间歇性导尿，让父母更容易掌握其操作步骤，而且可以让孩子们随着年龄的增长慢慢接受间歇性导尿。

早期治疗可减少上尿路病变，也能更好的保护膀胱和减少的尿失禁率。研究表明，逼尿肌括约肌协同失调导致的膀胱压力增高可引起膀胱壁的继发性改变。膀胱壁的纤维增生可能进一步损害膀胱弹性和顺应性，导致膀胱内压力逐渐升高，形成无顺应性小膀胱。

对于一些患儿，早期应用间歇性导尿和抗胆碱药治疗可预防以上情况发生(LE:)。回顾性评价还表明，早期行间歇性导尿的患者，泌尿系损伤的进展会显著降低(LE:)。

.药物治疗

目前最常使用的药物有奥昔布宁，托特罗定，曲司和丙哌维林，其中对奥昔布宁是研究是最多的。奥昔布宁的用法为0.-0.mg/kg，每日三次。托特罗定的两种不同形式已经用于小儿神经性膀胱的研究。研究表明，托特罗定的延长释放制剂是一种有效的瞬间释放形式，具有单一剂量和价格便宜的优点。虽然临床效果显著，但因缺乏对照研究，抗胆碱能药物治疗神经源性膀胱的证据不足(LE:;GR:B)。

药物治疗可促进神经源性膀胱患儿的膀胱排空尚无研究充分的文献报道。一些研究探究α-肾上腺素对儿童神经性膀胱的阻断作用，其反应性较好，但研究缺乏对照组及长期随访数据(LE:;GR:C)。

肉毒杆菌毒素注射:对耐抗胆碱能药的难治性神经性膀胱，注射肉毒杆菌毒素至逼尿肌是一个新的治疗选择。在成人中初步疗效满意，并已开始其在儿童中使用。已经有研究表明，这种治疗对临床症状和多种尿动力学因素有益。65-87％的患者可实现排尿完全可控;在大多数研究中，平均最大逼尿肌压力至少降低到了0cmHO，膀胱顺应性至少增加到了0cmHO/ml。但是，因缺乏对照试验及大多数研究样本量少，研究结果具有局限性。

对有明显逼尿肌过度活动的神经源性膀胱，肉毒素似乎是更有效。而无明显收缩的无顺应性膀胱似乎反应性不佳。

肉毒素的最常用的剂量为0U/kg，最大剂量00U。现在还没有儿童的剂量研究，也没有最佳剂量的研究证据。尽管在成人重复注射治疗是安全的，但目前还不清楚在儿童中可以重复几次这种治疗。

对难治性神经源性膀胱，肉毒素注射似乎是一种有效和安全的替代治疗方式(LE:;GR:C)。已有研究证明，尿道括约肌注射肉毒-A毒素可有效降低尿道阻力和改善排尿。推荐常规使用肉毒素降低出口阻力的证据仍然不足，但它可以作为难治性病例的替代治疗。

.大便失禁的治疗

神经源性膀胱患儿有排尿及肠道功能紊乱。且其发生大便失禁往往是不可预测的[97]。最常用温和性泻剂治疗大便失禁，比如矿物油结合灌肠剂，促进清除肠内容物。经常使用和有效的促肠道排空方案应该是既能使患儿控制大便，并尽可能小年龄就开始使用。通过口服或纳肛使用灌肠剂，大多数患儿的便秘问题即可解决，并可能在某种程度控制粪便失禁(LE:)。

通过生物反馈训练加强肛门外括约肌以达到控制排便的治疗效果并不优于常规的直肠治疗方案。肠道电刺激也可以让一些患者的部分症状得到改善(LE:;GR:C)。

.5尿路感染

尿路感染是小儿神经源性膀胱的常见症状。没有膀胱输尿管反流时，对尿路感染应该采取对症处理。有很强的证据表明，无症状性菌尿患者不应该使用抗生素。尽管超过一半的清洁IC都有菌尿，但无明显症状的患儿仍不需治疗(LE:)。膀胱输尿管反流患者通常应预防性使用抗生素，以减少肾盂肾炎的发病率，因为后者可能导致肾功能损害。

.6性行为

性行为虽然不是儿童期的问题，但随着患者年龄的增加会越来越重要。脊髓发育不良的患者的这个问题长期被忽略。但是，脊髓发育不良确实会影响性行为。研究表明，至少有5％-0％的男性患者能够做父亲，70％的女性可以怀孕、分娩。因此在青春期早期指导患者关于性发育问题非常重要。

.7膀胱扩大术

对胆碱能药物反应性好和括约肌过度活动的患者在导尿间期可能可以控制排尿。是否需要其他治疗取决于膀胱内压和上尿路(UUT)的发育情况。

难治性逼尿肌活动过度，或小容量顺应性差的膀胱，通常需要行膀胱扩大术。如果有膀胱组织结构，完整的括约肌和/或膀胱颈，可实施导尿的尿道，则可以进行肠代膀胱的简单膀胱扩大术。

因为相关并发症多，几乎不用胃做膀胱扩大术的修补材料。回肠或结肠经常被用作膀胱扩大的材料，两者疗效相似。尽管选择性的尿路上皮保留技术，如自体膀胱扩大术和膀胱浆肌层成形术等，有一定的优点(如避免粘液分泌，降低恶变率和并发症少)，并没有证据表明其治疗效果有标准肠膀胱扩大术效果好。

人造膀胱组织正不同程度的发展应用。一些前期临床试验的最新研究进展表明，人造膀胱组织在将来可能会进一步投入临床应用。

.8膀胱出口手术

逼尿肌过度活跃但无括约肌过度活跃的患儿，尽管他们将有严重的尿失禁，保护其上尿路的疗效较好。治疗的第一步是间断导尿(因为它可能减少尿失禁程度，并能更好地控制尿路感染)与应用抗胆碱能药。后期的治疗，将增加膀胱出口阻力以增强控制排尿的能力。已经证实，目前尚无药物可用于增加膀胱出口的阻力。刺激膀胱颈的α-肾上腺素能受体作用不明显。

保守治疗无效时，手术治疗应考虑保持控尿能力。虽然简单的膀胱扩大术足以满足大多数小容量、高压力膀胱患者的治疗要求，但当膀胱及其出口却有显示，需要同时行膀胱扩大术加膀胱出口成形术。膀胱出口成形术包括膀胱颈重建或其他形式的尿道重建。

多种手术方式可用于增加膀胱颈阻力，但它们都可能是需要合用经尿道导尿。可能膀胱扩大术同时手术关闭膀胱颈是治疗的第一步，在少数病例中可能是第二步。在这种情况下，需要行膀胱造瘘。但是出于安全考虑，大多数外科医生更倾向于行保留膀胱颈和尿道的术式以确保安全。人工尿道括约肌(AUS)应用于儿童是另一种选择，它为患儿实现自控排尿创造了可能。最大的儿童系列文献报道指出其实现自控排尿率超过85％。然而，一个孩子是否植入AUS取决于机械故障(0％)，括约肌修复功能(5％)和手术并发症(5％)。逐渐改进的新设备已经在使这些并发症的发生率降低。

.9膀胱造口

在行膀胱出口手术失败后，采用膀胱造口术。在不能经尿道导尿时也建议行膀胱造口术。腹壁膀胱造口对需要坐轮椅的脊柱裂患者可能尤为有利，因为这些患者经尿道导尿往往较为困难或需要依赖别人向膀胱内插入导管。为了达到膀胱扩大及腹壁造口后的控尿，需要维持足够的膀胱出口控制机制。

.0完全性膀胱置换术

在预期能正常排尿的儿童中膀胱置换术是非常罕见的，因为为了保护膀胱出口和完整尿道括约肌的功能，很少能够满足全膀胱切除术的指征。这种类型的膀胱在成人的泌尿道重建中更常为见。任何类型的较大的膀胱和膀胱出口结构重建手术都应在具备专业技术的中心进行，并需要有经验的医务人员进行术后随访。

5随访

对神经源性膀胱的病人需要进行终生管理，对肾脏及膀胱功能的监测尤为重要。必须定期监测上尿路的变化、肾功能和膀胱的状态。因此与年龄较大的儿童相比，年幼的儿童进行尿动力学检查的频率更为频繁(每年)。从泌尿外科的角度来看，当病人的症状发生改变或者进行神经外科手术时，再次行尿动力学检查是必要的。对于UUT和LUT发生明显改变或神经症状发生改变时，需要进行更详细的检查，包括尿动力学和脊柱MRI。

对于神经源性膀胱的患儿，肾功能衰竭可缓慢发生，也能以惊人的速度出现。对利用肠代膀胱的患儿需常规随访其并发症，如:感染、结石形成、膀胱破裂、代谢改变和恶变。

有研究报道利用肠道扩大膀胱者发生恶变的几率高于预期，且随着随访时间延长，发生的风险进一步增加。0.6-.8％患者在-岁的随访中位年龄时发生恶变。在一项包括5例随访8年患者的研究中，恶性肿瘤的发生率为.5％。恶性肿瘤的发生似乎与共存的致癌性刺激相关，或与膀胱外翻表现出的固有风险相关。虽然后续随访的数据较少，但是在合理的随访时间(如0年)之后，每年都应行膀胱镜检查以排除肿瘤性病变。

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